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第二部中讲述的故事发生在保安拉里身上。纽约自然历史博物馆的夜班保安拉里赶跑了妄图监守自盗的3个老同事，拯救了博物馆的藏品。可是好景不长，博物馆关门整修，藏品挪到了华盛顿史密森博物馆继续展出。于是他也跟着来到了华盛顿，但他没有想到的是，邪恶的法老王用咒语唤醒了史密森博物馆里的藏品，新来的和坐地户之间为地盘、为荣誉，爆发了一场大战。

《博物馆奇妙夜2》由喜剧天王本·斯蒂勒主演，奥斯卡奖得主罗宾·威廉姆斯助阵。第一部《博物馆奇妙夜》在全国取得了6000多万优异的票房成绩，全球则高达2.5亿美元。不同的是，第二部的投资高达1.5亿美元，所以大家都对其票房有更大的期待，预计可达2亿美元。

对于制作团体来说，假如主角要开始另一段惊奇之旅，那得跨出很大的一步，不管是规模上、风险上或旅程内容，都要面临更大的挑战。但是能找到几个比纽约自然历史博物馆更庞大的地方？位于美国首都华盛顿特区的重量级博物馆史密森尼研究中心成为《博物馆奇妙夜2》的首选地点。将地点选在了全世界最大、藏品最多的博物馆史密森博物馆绝对是个超越。严格来说，史密森博物馆并不是一家博物馆，而是个博物馆系统，分号多达19家，总藏品达到了可怕的1.37亿件。